2021-11-26
导读
串联质谱（MS/MS）技术已经广泛应用于新生儿遗传代谢病筛查项目，但存在假阳性率较高的问题。根据大样本汇总分析的结果，我国串联质谱技术用于新生儿遗传代谢病筛查的初筛阳性率约为1.91%，而最终确诊阳性率仅为0.04%，即每1万例新生儿中，约有191例初筛为阳性，经召回复查及进一步检测，最终仅有4例确诊。造成串联质谱筛查假阳性结果的因素有很多，不同疾病的主要影响因素也不尽相同，如母体因素、携带者状态、新生儿其他疾病因素等。
近日，发表在《JMID Reports》杂志，题为“Abnormal VLCADD newborn screening resembling MADD in four neonates with decreased riboflavin levels and VLCAD activity”的研究，报道了4例串联质谱初筛结果提示为极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（VLCADD）、复查结果又提示为多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（戊二酸血症II型，MADD）、但最终确诊为母源性维生素B2缺乏症的新生儿。
01 基本情况
4例新生儿均为健康、足月出生，在充分母乳喂养后采集足跟血样本进行遗传代谢病串联质谱筛查。如下图所示，1例新生儿（ID1）C14:1和C14:1/C2指标异常，3例（ID1，ID3和ID4）仅C14:1/C2指标异常，提示极长链酰基辅酶A缺乏症（VLCADD）可能。
02 血浆乙酰肉碱及尿有机酸检测
采集外周血样本进行串联质谱复查，结果显示4例新生儿的C14:1指标均超出参考值范围；同时发现C4、C5、C6、C8、C10、C12和C14等指标也出现异常，这又与MADD的乙酰肉碱谱一致。ID1，ID2和ID4尿有机酸检测结果也高度符合MADD特征，详见下图。
03 酶活性及基因检测
淋巴细胞极长链酰基辅酶A脱氢酶（VLCAD）酶活性检测（VLCADD确诊金标准）发现ID1，ID2和ID4的酶活性有所下降，但均高于真正的VLCADD患者，而ID3酶活性正常。进一步对ID1，ID2和ID4进行VLCADD致病基因ACADVL测序发现，ID1和ID2均为ACADVL基因c.1844G>A杂合变异携带者，而ID4未检出变异。此外，MADD相关基因ETFA，ETFB和ETFDH测序也均未发现致病变异。
04 确诊及治疗
考虑到维生素B2（riboflavin）转运、代谢缺陷同样会引起与MADD患者类似的代谢特征，研究人员又对4例新生儿进行了维生素B2相关检测，结果发现他们的维生素B2水平均明显降低，提示存在维生素B2缺乏，但进一步对维生素B2代谢相关基因（SLC52A1，SLC52A2，SLC52A3等）测序却未发现致病变异存在。
经口服维生素B2治疗，4例新生儿的血乙酰肉碱谱均恢复正常，而且在停止治疗后也未再出现异常。研究人员回顾分析4位母亲的医疗记录发现，她们在孕期均为素食或无乳糖饮食或饮食不平衡，这可能是导致她们的孩子出现维生素B2缺乏的原因。
总结
孕期对维生素的需求量增大，如果补充不足，则会引起孕妇和胎儿维生素缺乏，引起一系列健康问题。如孕期缺乏维生素B2可能导致胎儿骨骼畸形、影响胎儿神经系统发育，造成胎儿早产等危害。串联质谱筛查除了可发现常见的遗传代谢病外，也可发现部分获得性维生素缺乏的新生儿。对于串联质谱初筛阳性的新生儿，基因测序、酶活性检测有助于明确诊断或排除相应遗传病代谢病的可能，但进一步综合、全面的分析评估才能明确假阳性结果产生的原因，从而更加准确的指导临床诊疗。
参考文献：
[1] Hagemeijer, M. C., Oussoren, E., Ruijter, G., et al. (2021). Abnormal VLCADD newborn screening resembling MADD in four neonates with decreased riboflavin levels and VLCAD activity. JIMD reports, 61(1), 12-18.
