2021-08-11
戊二酸血症1型（GA1）是一种常染色体隐性遗传的代谢性疾病，又称为戊二酸尿症1型，是由于戊二酰辅酶A脱氢酶（GCDH）活性降低或缺失，导致赖氨酸、羟赖氨酸及色氨酸分解代谢受阻，代谢产物戊二酰肉碱（C5DC）、戊二酸及3-羟基戊二酸等在体内异常蓄积，引起代谢紊乱。
根据大样本新生儿串联质谱遗传代谢病筛查数据，我国GA1的发病率约为1/310 200~1/52078。GA1患者常于婴幼儿期发病，临床表现多样，差异较大，以神经系统表现为主，可伴有其他系统异常。约80-90%的未经治疗患儿将出现神经系统受累表现，常由感染、发热、疫苗接种及手术等诱发急性脑病发作。少部分患者隐匿起病，甚至成年发病，属于晚发型，多表现为非特异性神经系统症状，如头痛、眩晕、共济失调或运动后昏厥、大小便失禁、注意力涣散和感觉异常等，脑白质营养不良多见。
串联质谱筛查的局限性
GA1的治疗关键是早诊断和早治疗，如果能在症状出现之前筛查出患者，并及时治疗，可以减轻甚至避免神经系统损害。新生儿遗传代谢病筛查是GA1获得早期诊断的重要前提，串联质谱分析血酰基肉碱水平是目前初筛的首选方法（C5DC、C5DC/C8和/或C5DC/C3增高），尿有机酸分析（戊二酸增高，伴或不伴有3-羟基戊二酸增高）可用于辅助临床诊断，但串联质谱的检测仍然可能造成假阴性与假阳性的情况，所以确诊仍需依赖于GCDH基因检测。
假阴性
根据尿戊二酸水平可将GA1分为低分泌型（＜100μmol/mol肌酐）和高分泌型（＞100μmol/mol肌酐），对应的残余酶活性分别3~30%和0-2%。尽管低分泌型患者同样易发生神经系统损伤，不能等同于轻症患者，但却是造成串联质谱筛查漏检的主要原因。
根据德国一项多中心队列研究结果，在1999-2016年确诊的94例GA1患者中，67例为高分泌型（71.3%），25例为低分泌型（26.6%），2例未知；87例为新筛发现，4例新筛漏检，3例为新筛发现的母源性GA1患者。由此获得的串联质谱筛查GA1的总体灵敏度为95.6%（87/91），但对于低分泌型患者，灵敏度仅有84%（21/25）。
另外2篇发表于2021年2月份和6月份的研究分别报道了5例和4例新筛漏检的GA1患者，均为低分泌型。这些患者及其他个案报道病例的临床信息及基因型信息如下表所示（病例2和3、病例6和7、病例11、12和13为同胞（病例12为先证者））。所有漏检病例均为低分泌型，多数患者表现出GA1的典型症状，少数隐匿发病或至随访结束时仍无症状。
假阳性
串联质谱用于GA1筛查产生假阳性的常见原因：
（1）母源性GA1；
（2）新生儿肾功能障碍；
（3）戊二酸血症2型（多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症）；
（4）中链酰基辅酶A患儿的假性戊二酰血症等。
GA1的基因筛查
GA1致病基因为GCDH，目前全世界已报道的致病变异超过200多种。我们搜集整理了文献报道的84例中国GA1患者的基因检测结果，并进一步获得了GCDH基因变异谱数据，如下表所示。84例患者均检测到GCDH基因双杂合或纯合变异，基因诊断率为100%；共检出61种基因变异类型，主要为点突变，少数为小片段插入/缺失变异；c.1244-2A>C变异占比最高（25.5%），且主要见于南方地区的患者；多数占比较高的变异与高分泌型GA1相关，但c.892G＞A和c.482G>A变异与低分泌型相关。
基于GCDH基因变异特征，理论上通过基因检测进行新生儿GA1筛查的灵敏度可接近100%，优于串联质谱筛查。早在2002年，即有特定人群GA1基因筛查研究的报道。随着基因测序技术的快速发展、医学遗传学研究的不断深入，包含GA1在内的遗传代谢病高通量基因筛查研究在国内外广泛开展，其可作为当前一级筛查计划的补充，提高筛查的灵敏度和特异度，简化疾病确诊流程，缩短确诊时间。我们已有的筛查数据显示，GCDH基因c.892G＞A（低分泌型）变异在普通人群中的携带率仅次于c.1244-2A>C变异，居第二位，也是排在第三位的c.532G>A变异的2倍。这与临床确诊病例的基因变异谱之间存在差异，可能与标本来源偏倚有关，或提示c.892G>A变异相关的GA1患者在新生儿串联质谱筛查或临床诊疗中存在漏检可能。
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